ГЛАВА 8 АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ АТП

ГЛАВА 8 АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ АТП

Антагонисты рецепторов ATII являются новым классом препаратов, блокирующих активность РААС. Они селективно блокируют АТ^рецепторы, устраняя неблагоприятные биологические эффекты АТП (взоконстрикцию, секрецию альдостерона, активацию САС, пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и миокарда). Фармакодинамика антагонистов рецепторов АТП сводится к нейрогуморальному и гемодинамическому (вазодилатирующему) эффекту, что используется в лечении АГ и сердечной недостаточности. Гипотензивное действие продолжается 24 ч при однократном приеме в сутки индекс Т/р >60\%. Антипролиферативное действие обусловливает кардиопро- и ренопротекцию. Антагонисты рецепторов АТП имеют менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол клубочков, по сравнению с ингибиторами АПФ увеличивают эффективный почечный кровоток, не изменяют скорость клубочковой фильтрации. Ренопротективное действие проявляется также уменьшением микроальбуминурии у больных с АГ и диабетической нефропатией. Антагонисты рецепторов АТП различаются липофильностью и периодом полувыведения; минимально метаболизируются в печени и имеют билиарную экскрецию, что требует коррекции режима дозирования при нарушениях функции печени (циррозе, билиарной обструкции).

Антагонисты рецепторов АТП хорошо переносятся (близким по уровню к плацебо).

Противопоказаны при гипотонии, гиперкалиемии, дегидратации, стенозе почечных артерий, беременности (I триместр — категория С, триместр — категория D), кормлении грудью, в детском

Ключевые слова: РАСС, ангиотензин II, рецепторы ангиотензина II, антагонисты рецепторов ангиотензина II, фармакодинамика, фармакокинетика.

1990-е ознаменовались созданием нового перспективного класса гипотензивных препаратов, воздействующих на ренин-ангиотензинальдостероновую систему (РААС) — антагонистов рецепторов АТ11. Появлению этого класса способствовало более глубокое изучение механизмов функционирования АТ-зависимых биологических процессов и открытие в организме человека специфических рецепторов, через которые АТ11 реализует свои эффекты.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ АТП

Первой лекарственной группой, оказывающей воздействие на РААС, были ингибиторы АПФ, участвующего в превращении неактивного АТ1 в АТ11. В результате достигался вазодилатирующий эффект, благодаря чему ингибиторы АПФ стали широко использоваться в качестве гипотензивных средств. Однако не всегда ингибиторам АПФ удается блокировать образование АТ11 в тканях (тканевых РААС). В настоящее время установлено, что в его превращении в тканях могут участвовать и другие ферменты, не связанные с АПФ (химазы, эндотелиальная и почечная пептидазы, ТАП и др.), на которые действие ингибиторов АПФ не распространяется. Кроме того, применение ингибиторов АПФ может сопровождается даже активацией альтернативных путей образования АТ11, не связанных с АПФ (рис. 8.1). В результате ингибиторы АПФ не могут полностью устранить эффекты АТ11, что может быть причиной их недостаточной эффективности.

Поиск другого подхода к блокированию РААС привел к открытию в организме специфических рецепторов, через которые АТ11 реализует свои эффекты, и созданию новой группы препаратов, блокирующих эти рецепторы, — антагонистов рецепторов АТ11.

Рис. 8.1. Пути образования АТ11

Наиболее хорошо изучены в настоящее время 2 типа рецепторов к АТ11, выполняющих разные функции: АТ1-тип и АТ2-тип. (табл. 8.1).

АТ1-рецепторы локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени. Через АТ1-рецепторы реализуются неблагоприятные эффекты АТ11: вазоконстрикция, секреция альдостерона, вазопрессина, норадренолина, задержка жидкости, пролиферация гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов, активация САС, а также механизм отрицательной «обратной связи» — образование ренина.

АТ2-рецепторы также широко представлены в организме: ЦНС, эндотелий сосудов, надпочечники, органы репродукции (яичники, матка), в тканях плода их содержится больше, чем в организме взрослого. АТ2-рецепторы выполняют «полезные» функции, такие как вазодилатация, процессы заживления, репарации и регенерации, антипролиферативное действие, дифференцировка и развитие эмбриональных тканей. Количество АТ2-рецепторов в тканях непостоянно: их число резко увеличивается при повреждении тканей и необходимости репаративных процессов.

Действие ингибиторов АПФ не является специфичным, он представляет собой кининазу, разрушающую брадикинин, необходимый для синтеза вазодилатирующих простагландинов (PgE, PgI) и оксида азота (NO). С этим механизмом действия ингибиторов АПФ связано и развитие наиболее значимых ПЭ — кашля, сыпи, ангионевротического отека, чрезмерной вазодилатации и резкого снижения АД. Антагонисты рецепторов АТ11 обладают специфичным дейс-

Функции рецепторов к ATII

• стимуляция синтеза и секреции альдостерона

• канальцевая реабсорбция Na+

• снижение почечного кровотока

• пролиферация гладкомышечных клеток сосудов

• гипертрофия сердечной мышцы

• усиление высвобождения норадренолина

• стимуляция высвобождения вазопрессина, эндотелина-I

• торможение образования ренина

• высвобождение окиси азота и простациклина

• дифференцировка и развитие эмбриональных тканей

твием и блокируют только биологические эффекты АТ11 на уровне АТ1-рецепторов, не изменяя активность АПФ и не вмешиваясь в кининовую систему.

Ингибиторы АПФ, блокируя образование АТ11, снимают эффекты стимуляции как с АТ1, так и АТ2-рецепторов. При этом блокируются не только «вредные», но и потенциально «полезные» эффекты АТ11, опосредованные через АТ2-рецепторы; в частности, репарация, регенерация, антипролиферативное действие и дополнительная вазодилатация. Антагонисты рецепторов АТ11 обладают селективностью действия только по отношению к АТ1-типу рецепторов, тем самым блокируют «вредные» эффекты АТ11 и благодаря увеличению уровня АТ11 и других продуктов деградации АТ (ATIII, ATIV, AT1-7) вследствие блокирования механизма отрицательной «обратной» связи приводят к стимуляции АТ2-рецепторов.

Сравнение гуморальных эффектов ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов АТП представлено в табл. 8.2.

Сравнение влияния антагонистов ATi-рецепторов и ингибиторов АПФ

ФАРМАКОЛОГИЯ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ АТП

Первым неселективным антагонистом АТ-рецепторов был препарат пептидной природы — саралазин, не нашедший широкого клинического применения ввиду быстрого распада в организме и внутривенного способа введения.

В настоящее время созданы непептидные антагонисты рецепторов АТП. По химическому строению антагонисты рецепторов АТП относятся к 4 группам:

• бифениловые производные тетразола (лозартан, кандесартан, ирбесартан);

• небифениловые производные тетразола (телмисартан);

• небифениловые не тетразолы (эпросартан);

• негетероциклические производные (валсартан).

Некоторые антагонисты рецепторов АТП являются фармакологически активными (телмисартан, ирбесартан, эпросартан); другие — представляют собой пролекарства (лозартан, кандесартан) (табл. 8.3).

Антагонисты рецепторов АТП отличаются более высокой степенью селективности к АТ1-рецепторам, чем к АТ2-рецепторам (показатель АТ1-селективности составляет 10000-30000:1).

Классификация антагонистов рецепторов АТП

Фармакология антагонистов АТ1-рецепторов различается по силе связывания с рецепторами (аффинности) и характером связи (конкурентным или неконкурентным). Первый антагонист АТ1-рецепторов лозартан характеризуется самой слабой аффинностью к АТ1-рецепторам, но его активный метаболит (EXP-3174) в 10 раз сильнее лозартана. В этой связи лозартан стали рассматривать как пролекарство, активность которого связана с его метаболитом EXP-3174. Новые антагонисты АТ1-рецепторов отличаются большей аффинностью (табл. 8.3), что характеризуется и более выраженным клиническим эффектом. По силе аффиннитета к АТ1-рецепторам препараты располагаются следующим образом: кандесартан>ирбесартан>лосарта н=валсартан=телмисартан. Различия по силе связывания с рецепторами влияют и на прочность связи, что характеризуется продолжительностью связывания с АТ1-рецепторами (T1/2) и длительностью эффекта. Сравнительные характеристики силы и продолжительности связи с АТ1-рецепторами представлены в табл. 8.4.

Характеристика связывания бифениловых производных с АТррецепторами

Подавляющее большинство антагонистов АТ1-рецепторов являются неконкурентными антагонистами АТП, что в совокупности с высокой силой связи с рецептором делает их фармакологическую кинетику необратимой (например, ирбесартан, кандесартан, телмисартан). Лозартан является слабым конкурентным антагонистом, но благодаря наличию активного метаболита — неконкурентного антагониста, также относится к группе неконкурентных антагонистов. Эпросартан — единственный конкурентный антагонист, действие которого преодолимо высокими концентрациями АТП.

ФАРМАКОДИНАМИКА АНТАГОНИСТОВ

АТ1-РЕЦЕПТОРОВ

Антагонисты АТ1-рецепторов имеют сложный нейрогуморальный механизм действия, включающий влияние на две наиболее важные системы организма — РААС и САС, участвующие в патогенезе развития многих сердечно-сосудистых заболеваний ( табл. 8.5).

Роль ангиотензина II в регуляции АД

Прямой механизм действия антагонистов АТ1-рецепторов связан с блокированием эффектов АТП, опосредуемых через АТ1-рецепторы, такие как артериальная вазоконстрикция, задержка натрия и воды, ремоделирование сосудистой стенки и миокарда. Кроме того, препараты обладают центральным (активация высвобождения норадренолина в ЦНС) и периферическим (уменьшение высвобождения норадреналина в синаптическую щель) симпатолитическим действием, что предотвращает симпатическую вазоконстрикцию. В результате антагонисты АТ1-рецепторов приводят к системной вазодилатации и снижению ОПСС без увеличения ЧСС, натрийуретическому эффекту. Кроме того, антагонисты АТ1-рецепторов оказывают антипролиферативное действие, прежде всего в сердечно-сосудистой системе.

Гемодинамические и нейрогуморальные фармакодинамические эффекты блокаторов АТ1-рецепторов обусловливают их применение при артериальной гипертонии и сердечной недостаточности.

Механизм гипотензивного действия антагонистов АТ1-рецепторов складывается из устранения вазоконстрикции, вызванной АТ11, снижения тонуса САС, натрийуретического действия. Сравнение выраженности гипотензивного эффекта антагонистов АТ1-рецепторов по данным мета-анализа Conlin PR (2000) представлено в табл. 8.6.

Сравнение выраженности гипотензивного эффекта антагонистов АТ1-рецепторов

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎