ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ КСЕНОБИОТИКОВ

• Изменение метаболизма клеток или тканей, связанное с нарушениями в организме и появлением определенной симптоматики.
• Воздействие на клеточную ДНК, изменение генетической информации и ее реализация в виде злокачественной трансформации клетки.

В основе всех этих механизмов лежат определенные процессы на различных иерархических уровнях, которые необходимо рассмотреть подробно.

• Нековалентное связывание. Оно происходит посредством формирования водородной, ионной связей или сил гидрофобного взаимодействия (силы Ван-дер-Ваальса) между молекулой-мишенью и ксенобиотиком. Формируется нестабильный комплекс, чему способствует довольно низкая величина энергии самой связи. В силу этого обстоятельства образование подобных комплексов обычно обратимо.
• Ковалентное необратимое связывание. Такое взаимодействие происходит путем образования прочной, ковалентной связи. Обычно сопряжено с изменением структуры и/или функции молекулы-мишени и по своему характеру является необратимым. При этом токсические соединения с электро- фильными свойствами присоединяются в основном к белкам или нуклеиновым кислотам, нуклеофильные ксенобиотики (например, СО) — к гемсодержащим белкам или ферментам, нейтральные молекулы могут взаимодействовать с липидами или ДНК.
• Стимуляция реакций дегидрирования. Нейтральные, но имеющие неспаренные электроны, т.е. свободнорадикальные по своей природе молекулы ксенобиотиков, могут приводить к дегидрированию молекул-мишеней:

НО* + R-SH -gt; НОН + R-S*; R-SH + HS-R -4 R-S-S-R.

Данный процесс сопровождается формированием поперечных межмолекулярных связей типа белок—белок, ДНК— ДНК, ДНК-белок, а также внутримолекулярными разрывами полипептидной или полинуклеотидных цепочек (рис. 3.3). В липидной среде подобные воздействия связаны с инициацией реакций перекисного окисления.

• Стимуляция окислительно-восстановительных реакций. В этом случае ксенобиотики могут выступать как доноры или акцепторы электронов, запуская редокс-реакции, что также ведет к изменению структуры молекул.

Так как структура биологических макромолекул определяет их функцию, то описанные конформационные изменения макромолекул влекут за собой определенные функциональные изменения.

Рис. 3.3. Механизм образования межмолекулярных связей в полипептидных цепочках белков

• Нарушение функции. Подобное проявление может иметь место при катализе какой-то ферментативной реакции, при эффекте мимикрирования (подражания) ксенобиотиком действию некоторых гормонов (например, половых).
• Изменение смысловой генетической информации. Речь идет об информации, заложенной в триплетной нуклеотидной последовательности ДНК. Последнее может быть причиной мутаций, в том числе злокачественной трансформации клетки.
• Образование антигенов. Определенные изменения третичной структуры белков могут вести к появлению иных в конформационном отношении макромолекул, которые мо-. гут обладать антигенными свойствами, формировать ответную иммунную реакцию и являться причиной аутоиммунных заболеваний у человека.

Механизмы репарации на молекулярном уровне. Восстановление описанных повреждений в макромолекулах осуществляется различными способами. К наиболее простым следует отнести запуск обратных реакций, т.е. реакций, противоположных тем, которые привели к молекулярным дефектам. Следовательно, в ответ на окисление какой-либо группировки в нуклеиновых кислотах или белках будет происходить ее восстановление, при алкилировании — деалкилирование и т.д. К более сложным следует отнести набор специфических реакций. Сюда относятся механизмы репарации повреждений в белках. Так, например, для восстановления сульфшд- рильных связей, железа в составе гемовых группировок требуется наличие специфических ферментов и восстановленных эквивалентов (например, глютатиона).

К разряду специфических репарирующих реакций можно отнести гидролитическое расщепление поврежденных протеинов, обычно агрегирующих в большие надмолекулярные комплексы.

Восстановление исходной структуры липидов требует также набора специфических ферментов (глютатионредук- таза, глютатионпероксидаза) и компонентов антиоксидант- ной системы (витамины С, Е, А, микроэлементы).

Механизмы репарации дефектов ДНК описаны нами ранее [10].

• Нарушение процесса экспрессии генов. Чаще всего это выражается в нарушении транскрипции. Как известно, этот

• Искажение внутриклеточной информации. Этот механизм обычно реализуется путем модуляции активности киназ (фосфорилаз), осуществляющих присоединение остатка фосфорной кислоты к белкам, и играет важную роль в передаче сигнала в клетку. Другим примером нарушений на клеточном уровне может являться эффект мимикрирования действия гормонов с помощью ксеноэстрогенов, а также ингибирование активности ферментов, расщепляющих естественные гормоны.
• Изменение клеточной активности. Это происходит путем изменения потенциалов действия в клетках нервной, мышечной тканей, изменения концентрации нейромедиаторов, рецепторных функций, внутриклеточной передачи сигнала и др.
• Изменение внутриклеточного метаболизма. Здесь два процесса играют доминирующую роль: окислительное фос- форилирование, сопряженное с синтезом АТФ, и поддержание на низком уровне концентрации внутриклеточного кальция.

Нарушение процессов производства энергии может происходить на различных стадиях.

Низкая внутриклеточная концентрация кальция - важный фактор сбалансированного метаболизма. Ее превышение сопряжено с процессами активного гидролиза АТФ и благодаря этому со снижением энергетической функции клетки, нарушением цитоархитектоники за счет дезинтеграции контрактильных немышечных белков. Это неизбежно будет связано с изменением рецепторной активности, нарушением проницаемости органелл, активацией лизосомаль- ных ферментов, катализирующих реакции распада белков, липидов, нуклеиновых кислот, с активацией топоизомераз, ведущими к раскручиванию и дезинтеграции ДНК.

Механизмы репарации на клеточном уровне. В большинстве тканей поврежденные клетки уничтожаются и затем заменяются новыми за счет пула малодифференцированных клеток.

Напротив, в дифференцированных клетках, например нервной ткани, это невозможно. Тем не менее в них происходит «косметический ремонт». В нервной ткани макрофаги удаляют клеточный детрит, шванновские клетки пролиферируют, продуцируя нейротрофные факторы. Фактор роста нервов стимулирует рост аксонов.

При грубых изменениях, вызванных действием повреждающих химических факторов внешней среды, в целом, возможны три исхода: апоптоз, некроз и канцерогенез — процесс злокачественной трансформации клетки.

Апоптоз — запрограммированная гибель клетки. Его часто сравнивают с запрограммированным «суицидом». Процесс состоит в устранении поврежденных клеток, без инициации реакций воспаления которые могут усиливать повреждение. Помимо этого, во время апоптоза элиминируются клетки с массивными повреждениями ДНК, которые способны претерпевать злокачественную трансформацию.

Некроз представляет собой беспорядочную гибель клеток вследствие нарушения барьерных функций мембран, диско- ординации ионного баланса цитоплазмы, нарушения цитоархитектоники, а также лизиса клетки. Этот механизм обычно сопряжен с воспалительными иммунными реакциями, которые усиливают повреждение ткани.

Канцерогенез — сложный многостадийный механизм, в котором можно выделить три главные стадии: инициацию, пролонгацию и терминацию. Основными вовлеченными механизмами являются генотоксические эффекты, реализуе-