Наследственные болезни обмена веществ, проявляющиеся в периоде новорожденности

Статья посвящена актуальной и малоизвестной широкому кругу врачей проблеме - диагностике и лечению врожденных дефектов метаболизма в неонатальном периоде. Описываются симптомы, на основании которых педиатр и невролог могут заподозрить у новорожденного метаболическое заболевание, приводится алгоритм необходимых лабораторных исследований. Кратко изложены общие принципы лечения неонатальных врожденных дефектов метаболизма.

Диагностика и лечение врожденных аномалий метаболизма - одна из самых сложных задач как для невролога, так и для педиатра. С одной стороны, трудности диагностики связаны с клиническим полиморфизмом заболеваний, по-разному протекающих у детей различного возраста, с другой - с тем, что самые различные нарушения обмена в одной и той же возрастной группе могут иметь сходные клинические проявления [1].

Особые трудности вызывает диагностика врожденных дефектов метаболизма у новорожденного [2]. Заболевания протекают тяжело и заканчиваются летально до того, как становится очевидной специфическая метаболическая и неврологическая картина. В периоде новорожденности проявляются примерно 25% известных наследственных болезней обмена веществ и почти все они отличаются особой тяжестью состояния ребенка. По остроте начала и течению наследственные болезни обмена веществ в неонатальном периоде могут напоминать нейроинфекции и нейродистресс-синдром. Однако явная прогредиентность течения с утратой функций не характерна для новорожденного, так как сами эти функции еще не сформированы. Поэтому большинство детей с неонатальными формами наследственных дефектов метаболизма либо умирают в первые месяцы жизни без установленного диагноза, либо длительно наблюдаются с самыми разными неадекватными диагнозами. Чаще всего наследственные болезни обмена скрываются под маской детского церебрального паралича, умственной отсталости и эпилепсии, резистентной к антиконвульсантам. Причины неонатальных наследственных метаболических нарушений многочисленны (см. ниже).

Этиология наследственных заболеваний обмена веществ с манифестацией клинических проявлений в неонатальном периоде Нарушения метаболизма аминокислот

Нарушения цикла синтеза мочевины (дефицит N-ацетилглутаматсинтетазы, карбамоилфосфатсинтетазы, орнитинкарбамоилтрансферазы, аргининсукцинатсинтетазы, аргининсукцинатлиазы и аргиназы)

Гиперорнитинемия - гипераммониемия - гомоцитруллинурия

Болезнь с запахом мочи кленового сиропа (лейциноз)

Нарушения метаболизма органических кислот

Нарушения в системе пируватдегидрогеназного комплекса (дефицит пируваткарбоксилазы, пируватдегидрогеназы, дигидролипоилтрансацетилазы и дигидролипоилдегидрогеназы) Нарушения функций дыхательной цепи (дефициты ферментов I-IV комплекса дыхательной цепи) Нарушения функций ферментов цикла Кребса (дефицит фумаразы, сукцинатдегидрогеназы, $\alpha$-кетоглутаратдегидрогеназы и аконитазы) Нарушения синтеза и обмена карнитина (системная недостаточность карнитина, дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы II и ацилкарнитинтранслоказы) Нарушения $\beta$-окисления жирных кислот (дефициты ацил-СоА-дегидрогеназ жирных кислот с короткой, средней, длинной и очень длинной углеродной цепью, множественный дефицит ацил-СоА-дегидрогеназ)

Нарушения обмена биотина

Дефицит синтетазы голокарбоксилаз

Дефицит ацил-СоА-оксидазы пероксисом

Дефицит 3-оксиацил-СоА-тиолазы пероксисом

Бифункциональная недостаточность протеинов

Лейкодистрофия Канавана - Ван Богарта - Бертранда

Лейкодистрофия Пелицеуса - Мерцбахера

Нарушения обмена углеводов

Наследствення непереносимость фруктозы

Галактоземия (дефицит галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы)

Редко, но встречаются неонатальные формы таких заболеваний, как болезнь Менкеса, гликогеноз типа II, болезнь Нимана-Пика и Гоше, синдром Барта, тирозинемия I типа, болезнь Альперса, а также сиалидоз [3].

Эпидемиология. Данные о распространенности наиболее изученных наследственных метаболических заболеваний приведены в табл. 1.

Таблица 1. Распространенность наследственных заболеваний обмена веществ с неонатальным дебютом Заболевание Частота Дефицит аргининсукцинатлиазы 1/70 000 Дефицит карбамоилфосфатсинтетазы 1/1 000 000-1/800 000 Дефицит аргининсукцинатсинтетазы 1/250 000 Некетотическая гиперглицинемия 1/55 000 Болезнь с запахом мочи кленового сиропа 1/200 000 Изовалериановая ацидемия 1/200 000 Пропионовая ацидемия 1/350 000 Метилмалоновая ацидемия 1/48 000 Дефицит ацил-СоА-дегидрогеназы жирных кислот со средней длиной углеродной цепи 1/9 000-1/13 000 Синдром Цельвегера 1/50 000-1/100 000 Дефицит биотинидазы 1/35 000-1/54 000 Дефицит орнитинкарбамоилтрансферазы 1/80 000 Дефицит аргининсукцинатлиазы 1/90 000 Тирозинемия I типа 1/30 000 Аргининемия 1/990 000

Распространенность других, менее изученных дефектов метаболизма неизвестна. Число описаний больных с редкими неонатальными метаболическими заболеваниями колеблется от единичных до сотен наблюдений.

Генетические данные. Большинство врожденных дефектов метаболизма с проявлениями в неонатальном периоде имеют аутосомно-рецессивный тип наследования. Исключениями из правила являются неонатальная адренолейкодистрофия, лейкодистрофия Пелицеуса-Мерцбахера, болезнь Менкеса и синдром Барта, которые наследуются по рецессивному сцепленному с Х-хромосомой типу, и дефицит орнитинкарбамоилтрансферазы, который передается доминантно, в сцеплении с Х-хромосомой. Дефицит пируватдегидрогеназы и множественный дефицит ацил-СоА-дегидрогеназ имеют два возможных типа наследования - аутосомно-рецессивный и рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой. Нарушения в системе транспортной цепи электронов в дыхательной цепи наследуются по митохондриальному типу (материнское наследование). Дефицит I комплекса дыхательной цепи (NADH; CoQ-редуктазы) наследуется как по аутосомно-рецессивному, так и по митохондриальному типу, описаны также X-cцепленные формы.

Значительные успехи достигнуты в молекулярной диагностике неонатальных дефектов метаболизма. В табл. 2 представлены врожденные метаболические заболевания с картированными генами.

Таблица 2. Локализация генов, ответственных за развитие наследственных заболеваний обмена веществ с неонатальным дебютом Заболевание Хромосома, локус Болезнь с запахом мочи кленового сиропа: -ген Е1 19q13.1-q13.2 -ген Е1 6p22-p21 -ген Е2 1p31 -ген Е3 7 Изовалериановая ацидемия 15q13-q15 Пропионовая ацидемия: - -cубъединица 13q32 - -субъединица 3q21-q22 Метилмалоновая ацидемия 6р21.2-р12 Дефицит пируваткарбоксилазы 11 (длинное плечо) Дефицит пируватдегидрогеназы: - -cубъединица Хр22-сеп - -субъединица 3 Дефицит дегидролипоилдегидрогеназы 7q31-q32 Дефицит IV комплекса дыхательной цепи: -4-я субъединица 16q22 -Vb-cубъединица 2сеп-q13 Дефицит фумаразы 1q42.1 Дефицит сукцинатдегидрогеназы 1р35-р36.1 Дефицит карнитинпальмитоилтрансферазы II 1р11-р13 Синдром Барта Хq28 Болезнь Менкеса Хq13.3 Некетотическая гиперглицинемия 9 (короткое плечо) Дефицит ацил-СоА-дегидрогеназы жирных кислот: -со средней длиной углеродной цепи 1р22.1 -с короткой углеродной цепью 12 -с длинной углеродной цепью 2q34-q35 Дефицит биотинидазы 3р25 Дефицит синтетазы голокарбоксилаз 21q22.1 Синдром Цельвегера 8q21 Болезнь Kраббе 14q21-q31 Лейкодистрофия Kанавана - Ван Богарта - Бертранда 17р13-pter Метахроматическая лейкодистрофия 22q13.31-qter Лейкодистрофия Пелицеуса-Мерцбахера Хq22 Множественный дефицит ацил-СоА-дегидрогеназ (дефицит электроннотранспортного флавопротеина) 15q23-25

Общая клиническая характеристика врожденных дефектов метаболизма в неонатальном периоде

Несмотря на то, что точный диагноз возможен только при применении лабораторных методов исследования, важное значение имеют анамнестические и клинические данные, на основании которых врач может заподозрить наличие у новорожденного врожденного дефекта метаболизма.

Анамнез. На наследственное заболевание метаболизма указывают сведения о возможном близкородственном браке родителей, неврологическая симптоматика у одного из родителей, наличие сибса, страдающего неврологическим заболеванием или умершего по неясной причине в неонатальном периоде, младенчестве или детстве. Как правило, тяжесть состояния самого новорожденного не соответствует относительно благополучному течению данной беременности и родов, т. е. отсутствуют указания в анамнезе на тяжелую гипоксию плода и асфиксию новорожденного, травматические повреждения нервной системы.

Начало заболевания. Для многих неонатальных нейрометаболических заболеваний характерен <светлый промежуток> продолжительностью в несколько дней от рождения до первых клинических проявлений заболевания. <Светлый промежуток> является хоть и частым, но не обязательным симптомом при наследственных болезнях обмена веществ.

Нарушения режима сна - бодрствования. Для здорового доношенного новорожденного характерны периоды спонтанно возникающего бодрствования, когда ребенок просыпается, двигается и плачет. Для недоношенного со сроком гестации от 30 до 34 нед характерно в основном стимулированное бодрствование (при стимуляции ребенок просыпается, двигается и плачет), имеется также кратковременное спонтанное бодрствование. У новорожденного с наследственным заболеванием обмена веществ возможны все степени тяжести нарушения уровня бодрствования (нарушения сознания) - от легкой сонливости до тяжелой комы.

Симптомокомплекс <вялого ребенка> является типичным для наследственных аномалий метаболизма. Этим термином обозначается генерализованная мышечная гипотония. Симптомокомплекс <вялого ребенка> включает позу <лягушки>, снижение сопротивления к пассивным движениям, увеличение объема движений в суставах, снижение общей двигательной активности и задержку моторного развития. Мышечная гипотония и снижение сухожильных рефлексов, характерные для наследственных дефектов метаболизма, позднее (на 1-2-м году жизни) сменяются мышечной дистонией и спастичностью. Исключением являются неонатальная форма лейкодистрофии Краббе и болезнь с запахом мочи кленового сиропа, при которых уже в неонатальном периоде возможно повышение мышечного тонуса.

Неонатальные судороги - один из наиболее частых симптомов врожденных дефектов метаболизма. Наиболее часто - это миоклонии и минимальные судорожные проявления (непроизвольные движения в области лица или конечностей: насильственное открывание глаз или моргание, тоническая девиация глазных яблок, жевательные и глотательные движения, сосание и др.). Как правило, судороги метаболического генеза повторяются и плохо поддаются лечению антиконвульсантами. Возможен эпилептический статус.

Необъяснимые трудности вскармливания. Для наследственных дефектов метаболизма характерны нарушения сосания и глотания. В тяжелых случаях ребенок не сосет грудь и не глотает, что требует зондового кормления. В менее тяжелых случаях сосание нарушено, новорожденный неплотно обхватывает губами сосок, отмечается постоянное подтекание молока из углов рта и поперхивания при глотании. Нарушения сосания и глотания при врожденных дефектах обмена могут иметь различное происхождение: дисплазия двигательных зон коры головного мозга, отвечающих за орофарингиальную мускулатуру, за счет пренатального воздействия токсичных метаболитов у плода, летаргия у новорожденного, общая мышечная гипотония, которая захватывает и мышцы, отвечающие за сосание и глотание. В дальнейшем у больных отмечаются нарушения жевания и дизартрия, так как данные функции обеспечиваются той же мускулатурой.

Дыхательные нарушения нередко встречаются при наследственных заболеваниях обмена веществ. Гиперпноэ и апноэ наблюдаются при отсутствии заболеваний сердца или легких и респираторного дистресс-синдрома. Их возникновение связано с воздействием токсичных продуктов метаболизма на дыхательный центр или сопутствующим метаболическим ацидозом.

Увеличение размеров печени и селезенки в сочетании с неврологической симптоматикой у новорожденного с высокой вероятностью свидетельствует о возможном наличии наследственного заболевания обмена веществ, хотя также может отмечаться при инфекционных и гематологических болезнях. Увеличение размеров печени характерно для болезней пероксисом, митохондриальных энцефаломиопатий, нарушений обмена аминокислот и органических кислот, а также для более редких неонатальных форм болезней накопления (лейкодистрофии Краббе, болезней Нимана - Пика и Гоше, сиалидоза и др.).

Анорексия и рвота также относятся к общим симптомам, наблюдающимся при многих врожденных метаболических заболеваниях. Они особенно характерны для гипераммониемий, органических ацидемий и нарушений -окисления жирных кислот. Более редким симптомом поражения желудочно-кишечного тракта является диарея. Как правило, все эти симптомы вызывают задержку прибавки массы у новорожденного, и их легко принять за желудочно-кишечные заболевания.

Помимо общих клинических проявлений, характерным симптомом многих метаболических заболеваний является черепно-лицевая дисморфия (табл. 3).

Таблица 3. Черепно-лицевая дисморфия при различных наследственных заболеваниях обмена веществ с неонатальным дебютом Заболевание Черепно-лицевая дисморфия Синдром Цельвегера и другие болезни пероксисом Брахицефалия, одутловатое, плоское лицо с опухшими веками, высокий лоб, сглаженные надбровные дуги, гипертелоризм, эпикант, монголоидный разрез глаз, микрогнатия * Множественный дефицит ацил-СоА-дегидрогеназ Высокий лоб, низко расположенные ушные раковины, гипертелоризм Дефицит пируватдегидрогеназы Вздернутый нос с широкой спинкой, низко посаженные ротированные кзади ушные раковины, микрогнатия Дефицит кофактора молибдена Треугольное лицо, курносый нос с широкой переносицей, энофтальм, телекант, расщелина мягкого неба Мевалоновая ацидурия Широкая переносица, микрогнатия, низко расположенные ушные раковины * При других болезнях пероксисом (кроме болезни Цельвегера) черепно-лицевая дисморфия менее постоянна и менее выражена.

Характерные для отдельных наследственных заболеваний обмена веществ изменения кожи, внутренних органов и глаз приведены в табл. 4.